上海有机所在硫肽类抗生素的生物合成机制研究

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黄素依赖的加氧酶(Flavin-dependent oxygenase)是一类以黄素腺嘌呤二核苷酸或黄素单核苷酸为辅酶的氧化还原酶,在生命过程的各个阶段参与各种与氧化还原相关的生化反应。近日,中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室研究员刘文课题组和金属有机国家重点实验室研究员郭寅龙课题组合作,以硫肽类抗生素的典型代表硫链丝菌素(Thiostrepton,TSR)为研究对象,报道了一例黄素依赖的加氧酶通过底物的立体专一性氧化来促进吲哚五元环的扩环重排,揭示了自然界中一种喹啉单元形成的酶学新机制。相关成果在线发表在《美国化学会志》上。

图片摘要

硫肽类抗生素是一类富含元素硫、结构被高度修饰的环肽类抗生素,大多具有良好的抗菌活性。含喹萘啶酸(Quinoline acid,QA)单元的双环硫肽具备抗耐药菌活性,并具有抗癌、抗疟、抗支原体以及免疫抑制等活性,如代表性成员硫链丝菌素TSR。刘文课题组长期从事硫肽类抗生素的生物合成机制及分子改造研究,前期研究工作证实了QA部分的修饰对于硫肽类抗生素的生物活性和理化性质改善十分重要。QA的生物合成起源于L-色氨酸,但如何进过分子内的重排扩环反应形成关键的中间体喹啉酮(quinoline ketone)并不清楚。结合体内生物转化、体外生化验证等多种手段,研究人员发现黄素依赖的加氧酶TsrE能够以还原态黄素FADH2为辅因子,利用O2立体专一性地氧化中间体2-甲基吲哚-3-丙酮酸并形成C3位为S构型的高活泼性的羟基中间体,从而诱发了包括C-N键的断裂和重新形成紧密偶联在内的水解开环、环化和芳构化反应,促使吲哚转化为喹啉单元;后者经过修饰与活化之后,与来源于前体肽的硫肽核心骨架整合,形成TSR-型双环硫肽成员所特有的侧环体系。郭寅龙课题组运用质谱分析手段,对这一不同寻常的扩环重排过程中产生的高活泼性中间体进行了捕获和鉴定。上述发现代表了色氨酸官能团化的一种新策略,丰富了有关TSR-型双环硫肽侧环构筑的认知,所催化的选择性氧化反应在有机化学合成中具有潜在的应用价值。这种吲哚扩环机制在自然界中可能普遍存在,如植物来源的抗疟药奎宁类天然产物的形成也经历了类似的选择性氧化诱发的扩环过程。

由细菌合成的多环芳香聚酮类化合物是抗肿瘤、抗菌药物的重要来源,典型的例子包括阿霉素、四环素等。这类分子的基本碳骨架大多由细菌的II型聚酮合成酶(Type II PKS)负责构建,但后期的各类氧化重排反应是此类分子结构和生物活性多样性的关键,理解氧化重排的酶学机制,对于它们的结构以及构效关系的研究至关重要。Chartreusin是一种从放线菌中发现的强效抗肿瘤候选药物,它可与DNA结合,通过自由基断裂DNA,进而诱导肿瘤细胞凋亡。尽管Chartreusin的生物合成基因簇早在2005年就已被德国科学家Christian Hertweck研究组克隆鉴定,但其具体的合成步骤特别是关键的氧化重排反应依然不明。

该工作得到了国家自然科学基金委、科技部、上海市科委和中科院等的资助。

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Figure 1. A) Examples of natural products synthesized by type II PKSs where oxidative rearrangement (highlighted in red) play a key role in generating structural complexity. B) Biosynthesis of chartreusin

TSR生物合成途径中喹啉单元的形成机制

近日,南京大学生命科学学院医药生物技术国家重点实验室的戈惠明和谭仁祥研究团队揭示了chartreusin生物合成末期的一关键的氧化重排反应的酶学机制。该研究成果以Molecular Basis for the Final Oxidative Rearrangement Steps in Chartreusin Biosynthesis于2018年8月1日在线发表于《美国化学会志》(Journal of the American Chemical Society),论文链接为http://dx.doi.org/10.1021/jacs.8b06623。

研究人员从一高产chartreusin的海洋放线菌出发,通过对其生物合成相关基因的敲除,合成中间体的分离、鉴定,化学回补以及异源生物转化等方法,确定了五环邻醌化合物为关键中间体,并且从2到最终产物chartreusin的转化是由一双加氧酶(dioxygenase)ChaP介导的。

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